Face aux cancers, mettre au point de nouvelles molécules n’est pas la seule piste de recherche : faciliter l'administration des médicaments pour augmenter le confort du patient, réduire les effets secondaires et cibler les tumeurs est également une voie d’étude importante. C’est dans ce domaine que s’inscrivent les récents travaux de l’équipe de Julien Nicolas, publiés dans le Journal of the American Chemical Society, à l’Institut Galien-Paris Saclay (CNRS, Université Paris Saclay), en collaboration avec le CEA et LabOniris : grâce à une innovation technique et chimique, elle ouvre la possibilité d’administrer des chimiothérapies par voie sous-cutanée (1).
Vers la possibilité d'une chimiothérapie auto-injectée à domicile ?
Aujourd’hui, la majorité des traitements de chimiothérapie anticancéreux sont administrés par voie intra-veineuse. Que ce soit au moyen d’un cathéter ou d’une chambre implantable (un tube implanté dans une veine du malade), le médicament est lentement administré sous forme liquide par perfusion dans la circulation sanguine. Cependant, ce protocole présente des inconvénients majeurs qui sont directement responsables de l'inconfort des patients, d’une logistique complexe et du coût élevé des traitements anticancéreux. "Les formulations injectables doivent être préparées dans des unités de reconstitution de chimiothérapie, et leur administration doit être effectuée par du personnel qualifié à l'hôpital, souvent via une voie intra-veineuse centrale qui nécessite une chambre implantable, décrit Julien Nicolas. Le malade doit rester à l'hôpital pendant le traitement pour être surveillé en vue d'une détection précoce des toxicités liées à la chimiothérapie. Il peut également se produire des défaillances du cathéter et des infections potentiellement dangereuses".
Pour réduire ces difficultés et ces dangers, une alternative serait est de proposer une administration en sous-cutané. L’injection est alors aisée à réaliser par l’intermédiaire d’une seringue, exécutée simplement dans la peau en pratiquant un simple pli cutané avec les doigts. Cela ouvre donc la possibilité au malade de se faire administrer son traitement à domicile, voire de se l’administrer lui-même, comme dans le traitement du diabète (après une éducation thérapeutique, les personnes peuvent s’auto-injecter de l’insuline).
Face aux cancers, mettre au point de nouvelles molécules n’est pas la seule piste de recherche : faciliter l'administration des médicaments pour augmenter le confort du patient, réduire les effets secondaires et cibler les tumeurs est également une voie d’étude importante. C’est dans ce domaine que s’inscrivent les récents travaux de l’équipe de Julien Nicolas, publiés dans le Journal of the American Chemical Society, à l’Institut Galien-Paris Saclay (CNRS, Université Paris Saclay), en collaboration avec le CEA et LabOniris : grâce à une innovation technique et chimique, elle ouvre la possibilité d’administrer des chimiothérapies par voie sous-cutanée (1).
Vers la possibilité d'une chimiothérapie auto-injectée à domicile ?
Aujourd’hui, la majorité des traitements de chimiothérapie anticancéreux sont administrés par voie intra-veineuse. Que ce soit au moyen d’un cathéter ou d’une chambre implantable (un tube implanté dans une veine du malade), le médicament est lentement administré sous forme liquide par perfusion dans la circulation sanguine. Cependant, ce protocole présente des inconvénients majeurs qui sont directement responsables de l'inconfort des patients, d’une logistique complexe et du coût élevé des traitements anticancéreux. "Les formulations injectables doivent être préparées dans des unités de reconstitution de chimiothérapie, et leur administration doit être effectuée par du personnel qualifié à l'hôpital, souvent via une voie intra-veineuse centrale qui nécessite une chambre implantable, décrit Julien Nicolas. Le malade doit rester à l'hôpital pendant le traitement pour être surveillé en vue d'une détection précoce des toxicités liées à la chimiothérapie. Il peut également se produire des défaillances du cathéter et des infections potentiellement dangereuses".
Pour réduire ces difficultés et ces dangers, une alternative serait est de proposer une administration en sous-cutané. L’injection est alors aisée à réaliser par l’intermédiaire d’une seringue, exécutée simplement dans la peau en pratiquant un simple pli cutané avec les doigts. Cela ouvre donc la possibilité au malade de se faire administrer son traitement à domicile, voire de se l’administrer lui-même, comme dans le traitement du diabète (après une éducation thérapeutique, les personnes peuvent s’auto-injecter de l’insuline).
Cependant, en chimiothérapie, la plupart les molécules utilisées sont très agressives pour la peau et les tissus, et leurs propriétés hydrophobes bloquent leur migration à travers le tissu sous-cutané jusqu’aux vaisseaux sanguins. "Pour contourner ces obstacles, nous avons eu l’idée de lier la molécule anticancéreuse à un polymère très hydrophile capable de migrer du tissu sous-cutané jusqu’à la circulation sanguine et de masquer par la même occasion les propriétés vésicantes et hydrophobes de celles-ci, explique le directeur de recherche au CNRS. Une fois dans la circulation sanguine, la liaison avec le polymère se coupe, la molécule de chimiothérapie est libérée, et retrouve ses propriétés anti-cancéreuses".
La création d'une start-up pour passer en phase clinique
Comme polymère, l’équipe de recherche a choisi le polyacrylamide, une molécule biocompatible, déjà utilisée en cosmétologie pour le comblement des rides. Afin de démontrer l’intérêt de cette stratégie, elle a couplé ce polymère au paclitaxel. Cette molécule particulièrement vésicante (elle provoque des ampoules) et hydrophobe est utilisée actuellement contre différents types de cancers. "Nous avons choisi une longueur de chaîne du polymère suffisamment longue pour solubiliser le paclitaxel, masquer ses propriétés, et le transporter jusqu’au sang ; mais aussi suffisamment courte pour qu’il finisse par être éliminé de la circulation sanguine par filtration rénale".
Un développement préclinique de cette nouvelle chimiothérapie a été effectué sur des cultures de cellules, puis, sur des souris porteuses de tumeurs cancéreuses humaines. Les chimistes ont comparé l’efficacité du paclitaxel lié au polyacrylamide administré en sous-cutané avec celle du Taxol (qui est la formulation commerciale du paclitaxel) administré en intra-veineux. "En utilisant un schéma d’administration classique, nous avons constaté que notre nouvelle chimiothérapie injectée en sous-cutané était aussi efficace sur les tumeurs que Taxol en intra-veineux à dose équivalente, témoigne Julien Nicolas. Nous avons également observé que notre polymère libère la chimiothérapie de façon progressive dans le sang, ce qui permet d’augmenter les doses de paclitaxel à injecter sans dépasser le seuil de tolérance pour l’organisme. Nous avons ainsi triplé les doses de paclitaxel, ce qui a permis d’obtenir une meilleure efficacité que le Taxol". Ainsi, en plus de favoriser l’administration en sous-cutané, l’association du polymère et de la molécule active offre la possibilité de délivrer progressivement et à faible dose un agent anticancéreux. Fort de ce résultat en laboratoire et chez l’animal, les chercheurs ont créé une start-up, IMESCIA, afin que cette stratégie puisse passer en phase d’essai clinique.
(1) A. Bordat et al., J. Am. Chem. Soc., doi : 10.1021/jacs.2c04944, 2022.