La modification d'un gène pourrait désarmer le plus grand tueur de la planète

Atlantico : Pour la première fois, un patient néo-zélandais a subi une modification génétique pour réduire son taux de cholestérol. L'expérience a consisté à injecter une version de l'outil d'édition de gènes CRISPR afin de modifier une lettre d'ADN dans les cellules du foie du patient. Comment la modification d’un gène peut-il faire baisser le taux de cholestérol ? 

Anne Galy : La société de biotechnologie américaine Verve Therapeutics a annoncé sur son site internet dans un communiqué de presse daté du 12 juillet 2022 avoir administré une nouvelle forme de thérapie génique à un patient néo-zélandais souffrant d’une maladie rare, l’hypercholéstérolémie familiale. Il s’agit d’un essai clinique de phase I qui est enregistré sur le site clinicaltrials.gov sous le n° NCT05398029. La stratégie thérapeutique repose sur l’inactivation du gène PCSK9 dans le foie qui joue un rôle essentiel sur le plan métabolique, notamment en contrôlant les taux sanguins de cholestérol. Des mutations héréditaires dans ce gène peuvent conduire à une hypercholestérolémie persistante contribuant à la formation de plaques d’athérome et augmentant significativement le risque d’accident cardio-vasculaire. Plusieurs stratégies thérapeutiques sont déjà utilisées chez l’homme pour inhibier spécifiquement l’enzyme PCSK9 notamment des anticorps monoclonaux à administrer régulièrement et un ARN interférent qui s’administre tous les 6 mois. L’approche utilisée par Verve est très nouvelle sur plusieurs plans. D’abord c’est une première mondiale pour l’utilisation d’outils d’édition du génome in vivo chez l’homme. Ensuite, c’est également une première pour l’extinction d’un gène pathogène dans la perspective d’avoir un traitement définitif en une seul injection pour une maladie chronique. Le traitement est administré en une seule injection intraveineuse. Il s’agit de nanoparticules synthétiques qui apportent aux cellules du foie un ARN messager codant pour un « éditeur de base adénine ». Celui-ci va modifier la séquence du gène PCSK9 en convertissant quelques bases nucléiques A en G et ainsi l’inactiver. 

Dans le contexte actuel, a-t-on des raisons d’espérer que ce genre de traitement soit efficace ? Où en est la recherche actuellement ?

Dans les études précliniques l’approche s’est révélée efficace pour empêcher la production de l’enzyme PCSK9 dans les hépatocytes de manière significative et durable. L’étude clinique en cours en Nouvelle Zélande a pour objectif de tester la sécurité et la pharmaco dynamique du produit chez l’homme. L’étude prévue sur une quarantaine de participants permettra de savoir sur le produit est bien toléré, sans effet secondaire, de connaitre la cinétique d’élimination du produit, son effet sur la réduction de PCSK9 et sur les taux de choléstérol et de liprotéines à faible densité. Le patient ayant été traité en Juillet, il n’existe pas encore de rapport scientifique et il est trop tôt pour connaitre les résultats de l’étude. 

La recherche dans le domaine des thérapies géniques est un domaine d’excellence en France. C’est un secteur extrèmement dynamique au plan mondial car l’innovation est forte et les technologies évoluent vite. Parmi les nombreux outils de thérapie génique, les approches d’édition du génome avec les outils « crispr/Cas9» ou avec les « éditeurs de base » séduisent par leur précision sur le plan génétique et leur nouveauté. Mais ce n’est pas le seul problème à résoudre. Un des défis de la thérapie génique est d’apporter les outils aux organes cible. L’étude montrera si des nanoparticules synthétiques peuvent fonctionner aussi bien que des vecteurs viraux par exemple, pour cibler le foie. 

Quel est l'intérêt de tester ces nouvelles thérapies ? Pourrait-on y voir le début d'une nouvelle ère dans la prévention des maladies ?

Les approches de thérapie génique montrent leur efficacité dans un nombre croissant de maladies génétiques sévères. Ce que pourrait montrer l’étude en Nouvelle Zélande c’est qu’à partir d’une preuve de principe dans une maladie rare, la thérapie pourrait servir à traiter des maladies chroniques, fréquentes, dans ce cas, des personnes ayant des taux élevés de lipides sanguins et des risques cardiovasculaires élevés. 

Comment analyser ces résultats avant une potentielle utilisation à grande échelle ? Quels sont les risques et les effets secondaires d’un tel traitement ?

Malgré de nombreux patients traités avec succès, le domaine de la thérapie génique reste largement expérimental et il convient d’exercer une approche scientifique rigoureuse pour comprendre les mécanismes en œuvre et analyser les résultats obtenus. Il faut parfois attendre plusieurs années pour constater la survenue d’évènements indésirables.

Il sera donc nécessaire de poursuivre l’étude en cours sur plusieurs années, pour confirmer la tolérance à ces nouveaux médicaments, connaitre leur biodistribution dans l’organisme, vérifier l’absence de réactions indésirables (par exemple des réactions immunes, des dysfonctionnements métaboliques ou des cancers). L’étude en nouvelle Zélande et les nouvelles technologies développées méritent toute notre attention mais il faut rester prudent tant que nous n’avons pas ces données. Par ailleurs, il faudra également comparer ces résultats avec ceux obtenus utilisant les traitements actuels. En dehors de l’éfficacité, les aspects de disponibilité au traitement et les coûts seront importants à prendre en compte dans ce contexte futur.