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Opioïdes : un vaccin qui empêche le fentanyl d'entrer dans le cerveau

La crise des opioïdes continue à faire des ravages aux États-Unis et menace de s’exporter vers le reste du globe. Notamment à cause du fentanyl, un opiacé synthétique beaucoup plus addictif que la morphine ou l’héroïne. Cette molécule pénètre rapidement dans le système nerveux central et y active un circuit neuronal produisant une grande sensation d’euphorie. En excès, elle entraîne une défaillance respiratoire qui coupe l’alimentation en oxygène du cœur, causant une insuffisance cardiaque qui peut être mortelle. Aujourd’hui, 70% des overdoses aux États-Unis sont dues à cette drogue. Et même s’il existe des médicaments pour traiter l’addiction à cet opioïde, le taux de rechute reste très élevé (près de 90%). Mais une nouvelle approche pourrait changer la donne : un vaccin. Des chercheurs de l’Université de Houston (États-Unis) ont testé chez des rats un nouveau vaccin spécifique contre le fentanyl. Leurs résultats, publiés le 26 octobre 2022 dans le journal Pharmaceutics, montrent que leur vaccin bloque efficacement les molécules de cette drogue et évite ainsi tous ses effets négatifs.

Tromper le système immunitaire pour produire des anticorps contre le fentanyl

Ce vaccin est composé par des molécules hybrides, mélangeant l’antigène du fentanyl (la partie exposée de la molécule que les anticorps pourront reconnaitre) et une molécule immunogénique qui va stimuler le système immunitaire pour le forcer à produire des anticorps. Pour amplifier la réponse immunitaire, un adjuvant fait partie du vaccin, comme c’est le cas pour une grande partie de vaccins disponibles actuellement. Ainsi, le corps finit par générer des anticorps qui reconnaissent les molécules de fentanyl, comme s’il s’agissait d’une protéine virale ou bactérienne.

Ces anticorps vont ensuite détecter le fentanyl et s’y accrocher, ce qui force la drogue à rester dans le flux sanguin, sans pouvoir entrer dans le cerveau ou d’autres organes. L’opioïde ne peut donc plus stimuler le système nerveux central et son effet est ainsi annulé. Ensuite, la drogue sera éliminée par les urines.

Une soixantaine de rats (mâles et femelles) ont été immunisés avec ce vaccin en trois occasions (0, 3 et 6 semaines) avec des doses de 0,05 mg/kg ou 0,1 mg/kg. Après la vaccination, les rats ont reçu du fentanyl (ou de la morphine pour vérifier que le vaccin est spécifique au fentanyl) et leur comportement et physiologie ont été comparés à ceux observés lorsque ces mêmes rats ont reçu ces drogues avant d’être vaccinés.

Le vaccin bloque l’effet du fentanyl sur le système nerveux central

L’effet analgésique du fentanyl a été testé en approchant la queue de l’animal à une source de chaleur ou en le plaçant sur une plaque chaude et en mesurant le temps de réaction. La dose la plus basse du vaccin (0,05) était suffisante pour bloquer l’effet analgésique pour le premier test (le rat éloignait sa queue de la source de chaleur aussi rapidement que lorsqu’il n’a pas reçu de drogue) mais la dose supérieure était nécessaire pour effacer complètement l’effet analgésique pour le deuxième test.

Le vaccin bloquait aussi l’effet négatif de la drogue sur le comportement de l’animal. Pour le tester, les rats devaient activer un levier pour obtenir de la nourriture après l’allumage d’un signal lumineux, une manœuvre à laquelle ils ont été formés préalablement. Normalement, une dose de 0,1 mg/kg de fentanyl enlève complètement aux rats la capacité d’accomplir cet exercice. Mais les rats vaccinés y parvenaient sans problème (même si les femelles montraient une certaine baisse de leurs capacités malgré la vaccination).

Le vaccin empêche l’entrée du fentanyl dans le cerveau et évite les problèmes respiratoires

Les rats non vaccinés qui reçoivent du fentanyl (0,1 mg/kg) ont une baisse considérable de la saturation sanguine en oxygène (qui descend jusqu’à 68%, alors que normalement elle est au-dessus de 90%). Cela met en évidence la défaillance respiratoire qui mène à une baisse de l’activité cardiaque. Or, les rats vaccinés présentaient une saturation sanguine et un rythme cardiaque normaux.

À la fin de l’expérience, les cerveaux des rats ont été prélevés pour y mesurer la quantité de fentanyl qui a pénétré. Le taux de cette drogue dans le cerveau des rats vaccinés était 90% plus bas que celui de non-vaccinés, montrant que ces différences physiologiques et comportementales étaient bien causées par le blocage du fentanyl grâce aux anticorps, qui empêchent à la drogue d’entrer dans le cerveau. De plus, les chercheurs ont montré que ces anticorps sont spécifiques au fentanyl et ne reconnaissent pas d’autres opiacés comme la morphine ou la méthadone. Ce qui veut dire que des patients traités avec ce vaccin pourraient être traités contre la douleur avec une de ces alternatives. La prochaine étape sera donc de tester ce vaccin chez des humains, avec l’espoir de trouver enfin un traitement efficace contre l’addiction au fentanyl.