Turkey

Remdesivir’de kuyruğun sonunda olmak iyi midir?

Kapitalizmin yön verdiği bilim ile ilgili paylaştığımız ‘’Kapitalist tıbbın Remdesivir rezaleti’’ başlıklı yazı sonrasında olumlu birçok geri bildirim aldık. Ayrıca tıbbi literatürdeki birkaç dergide yazdıklarımıza benzer yazıların yer alması ve McGill Universitesi’nden James M. Brophy tarafından yazılan ve 3 Temmuz’da The British Medical Journal dergisi blogunda yayınlanan ‘’ABD Remdesivir'in dünya çapındaki stoklarını satın alıyor - Dünyanın geri kalanı neden kuyruğun arkasında olmaktan memnun olmalı?’’ başlıklı yazısı akılları ortaklaştırabilme konusunda bizleri fazlasıyla umutlandırdı (1).

Geri bildirimlerden bazıları Dr. Fauci’nin oval ofiste kameraların karşısında sunmak zorunda bırakıldığı çalışmanın detaylarına inmemiz üzerineydi. 22 Mayıs 2020’de New England Journal of Medicine’da (NEJM) yayınlananan ve ClinicalTrials web sitesine göre NCT04280705 numaralı olup 21 Şubat 2020’de başlatılan bu çalışma ile ilgili birkaç önemli yere dikkat çekmek istiyorum (2). Ayrıca yazının sonunda paylaştığım tarihsel olarak stoklanan bir başka ilaç hakkındaki bazı bilgilerin günümüze ışık tutacağını düşünüyorum.

Başlangıçta çalışmanın birincil sonuç ölçüsü olarak kabul edilen ‘’İlacın ölümler üzerindeki etkisi’’ ilaç hakkında çalışma devam ederken değiştirildi.

ClinicalTrials web sitesine yüklenip NCT koduyla bir numara alan her çalışmanın sıklıkla birincil ve ikincil sonuç ölçüleri vardır. Böylelikle yazarlar aslında çalışmalarındaki ilk amaçlarının ne olduğunu veya hipotezlerini hangi ölçütler ile doğrulayacaklarını ortaya koyarlar.

Birincil sonuç ölçüsünün çalışma devam ederken değiştirilmesi çok sık karşılaşılan bir durum değil. Bu tür müdahalelerin olması araştırmanın paradigmasına da ters bir durum. Büyük klinik çalışmalarda bu müdahalenin olağandışı olduğunu birçok bilim insanı değişikliğin yapıldığı gün iletmişti. Hele ki çalışma için hasta kaydının 19 Nisan’da, yani birincil sonuç ölçüsü değiştirilmeden sadece üç gün önce sonlandırılması da durumu daha da olağandışı hale getiriyordu. 

Birincil sonuç ölçüsü olarak kabul edilen ‘’İlacın ölümler üzerindeki etkisi’’ bu tarihte ClinicalTrials internet sitesinde değiştirildi ve ikincil sonuç ölçüsünün 24 ve 25.maddelerine kaydırıldı. Birincil sonuç ölçüsü ise iyileşme günü olarak kabul edilmeye başlanmıştı (3). 

Peki ölüm oranları oranları nasıldı? 

15 günlük ölüm Remdesivir grubunda %7.1 iken plasebo grubunda %11.9 idi. Yazarlar p değeri vermeseler de (bu aradaki farkın anlamlı olup olmamasına yarayan bir değerdir ve sıklıkla 0.05’den küçük bir değer var ise farkın anlamlı olduğundan bahsedilir) Dr. Fauci’nin yaptığı açıklamadan istatistiksel olarak anlamlı olmadığını biliyoruz (4).

Aradaki farkın anlamlı olup olmamasına bakılmaksızın çoğu bilim insanı bu durumda çoklu değişken analizi uygularlar. Böylece aslında olaya (burada ölüm olarak kabul edebiliriz) etki edenin aslında hangi değişken ve/veya değişkenler olduğu daha iyi belirlenebilir. Peki bu çalışmada çoklu değişken analiz yapılmış mıydı? Hayır. Yapılsa idi sonuç değişebilir miydi? Muhtemelen istatistiksel anlamlılıktan uzaklaşma yönünde değişirdi. Çünkü bakıldığında hastaneye başvuru anında, her ne kadar altta yatan hastalıklar aynı oranda da olsa, yüksek akım O2 (daha fazla oksijene ihtiyaç olanlarda kullanılan bir teknik) veya non-invaziv mekanik ventilasyon (sıklıkla yoğun bakıma alınıp makinaya bağlanmadan bir önceki aşama) veya mekanik ventilasyon (entübe edilip makinaya bağlanma) oranı Remdesivir grubunda %41 iken plasebo grubunda %47 imiş. Yani 15 günlük ölüm oranı için arada saptanan %4.8’lik fark aslında daha kötü durumda olan hastaların plasebo grubunda %6 oranında daha fazla olmalarından kaynaklanmış olabilir.  

Remdesivir ile ilgili çalışmaların hepsinde 28 günlük ölüm oranı verilirken neden bu çalışmada 15 günlük ölüm oranı verildi?

Bu ilaç ile ilgili yapılan tüm çalışmalarda 28 günlük ölüm oranı verilirken NEJM’de yayınlanan bu çalışmada sadece 15 günlük ölüm oranı özelinde karşılaştırma yapılmıştı. Bunun nedenini yazarlar şöyle açıklıyorlar: 28 günlük vizitini tamamlamayan hasta sayısı tüm hastalar içinde 301 hasta idi. Yani çalışmaya alınan üç hastadan biri. Peki The Lancet’te çıkan ve Remdesivir’in hiçbir etkisi olmadığını belirten bir önceki çalışma hakkında ‘’istenildiği kadar hasta takibi yapılamayan hasta sayısı fazlalığından (orada %15 idi) bu çalışmanın sonuçları anlamsızdır’’ şeklinde açıklama yapan ilaç şirketi neden bu çalışma içinde benzeri bir yorum yapmamıştı? Muhtemelen The Lancet’deki çalışma yerine bu çalışmadaki sonuçlardan daha çok tatmin oldukları için.    

NEJM’de yayınlanan bu çalışmaya göre Remdesivir’in iddia edilen klinik faydası için bilimsel kanıt, Remdesivir grubunda plasebo grubuna göre hastaların iyileşme sürecinde olan ortalama dört günlük artıştır (İyileşme oranı 1.32 kat fazla; Remdesivir için 9-12 gün, plasebo grubunda 13-19 gün, p<0.001). Bunu görmezden gelebilir miyiz?

Buna bir soru ile cevap vermek en iyisi diye düşünüyorum; Ölüm oranlarında anlamlı olmayan iyileşmenin klinik iyileşmeye yansıması bize, henüz etyopatogenizi tam olarak kanıtlanmamış bir hastalıkta, ne verebilir? Bence hiçbir şey. Çünkü klinik iyileşmede olacak artışın hastane doluluk oranında azalma yapacağı iddia edilse bile bu kanıtlanmış bir durum değil. Keza hastaneye yatan hastaların zaten ek hastalıkları olan yaşlı hastalar olduğu düşünüldüğünde hastane yatış süresini klinik iyileşmenin uzaması değil, ek hastalıkların oranının belirleyeceği açıktır. 

Peki ilaç her hastada iyileşme oranını aynı oranda mı etkiliyor?

Bu neden önemli. Çünkü biz biliyoruz ki hastalık sınıfsal olarak dezavantajlı olanlarda (siyah ırk, işçi sınıfı, vb), yaşlılarda, hastaneye geldiğinde O2 desteği ihtiyacı olanlarda (çalışmada sadece bu değişkenlere bakıldığı için bunlar belirtilmiştir) daha kötü seyrediyor. Bu yüzden iyileşmenin bu hasta gruplarında olması daha önemli. 

Ancak baktığımızda Remdesivir’in plaseboya göre Siyah ve Asyalılarda (sırasıyla 1.14 ve 1.04 kat daha hızlı), 40 yaş üstünde (1.16 kat), ve hastaneye başvuru anında yüksek akım O2 veya non-invaziv mekanik ventilasyon (makinaya bağlanmadan bir önceki aşama) veya mekanik ventilasyon (entübe edilip makinaya bağlanma) uygulananlarda (sırasıyla 1.12 kat ve 0.95 kat) iyileşme oranını neredeyse hiç etkilemediği saptanmıştır. 

İlacın en çok beyazlarda (muhtemelen daha avantajlı sınıfta olduklarından dolayı zaten daha erken iyileşmeleri bekleniyordu), 18-40 yaş arasındakilerde (muhtemelen daha genç olduklarından dolayı zaten daha erken iyileşmeleri bekleniyordu), oksijen desteği almayanlarda (muhtemelen daha iyi durumda olan hastalar olduğu için zaten daha erken iyileşmeleri bekleniyordu) daha hızlı iyileşme oranına sahip olduğu saptanmıştı. Bu da akla bu grupların, yukarıda açıklanan nedenlerden dolayı, daha hızlı iyileşme oranlarına, ilaç ile alakalı değil, sahip oldukları sınıfsal durum ve diğer demografik/patolojik özellikleri nedeniyle sahip olduklarını düşündürmektedir. Yani bu tip hastalarda olan iyileşme, kanıtlanmaya muhtaç olsa da, aslında ilaç ile alakalı olmayabilir.

ABD’nin stokladığı ve de AB komisyonun ilacın kullanımına izin verdiği bu dönemde tabiri caizse Remdesivir kuyruğunun sonunda olduğumuz için şanslı mıyız?

Hiçbir Remdesivir çalışmasının hastanede kalış veya ölüm oranında belirgin bir azalma göstermediği düşünüldüğünde kuyruğun en arkasında olmaktan dolayı mutlu olmamız gerektiğini belirtmeliyim. Bu belirsiz fayda için üretici şirketin tedavi başına 3000 dolar civarında bir ücret talep ettiği ve de Remdesivir’in geçmiş tarihli birçok çalışmada HCV ve Ebola gibi diğer viral hastalıkların tedavisi olarak araştırılmasının herhangi bir klinik başarı göstermediği düşünüldüğünde kuyruğun bize hiç gelmemesi de diğer temennimdir (5).  

Daha önceki salgın zamanlarındaki stoklama hikayeleri bize bir şey öğretebilir mi? 

İnsan aklı unutmak ile sakattır sözünden yola çıkarak eskiden böyle stoklama yapan ülkeler var mı acaba diye bakıldığında karşımıza ilginç ki yine Gilead Sciences ve onun için çalışan bilim insanları tarafından keşfedilen Oseltamivir (Tamiflu) çıkıyor. 1999 yılında ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanan Tamiflu için birçok bilim insanı verilerin eksik olduğunu iddia etse de 2009 yılında H1N1 salgınının yanı sıra olası bir kuş gribi salgınından endişe eden İngiltere hükümeti, Oseltamivir'i 600 milyon sterlin (680 milyon euro; 770 milyon dolar) bir maliyetle stoklamıştı. Aynı dönemde Amerikan Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi’nden (CDC) gelen tavsiyelere dayanarak ABD hükümeti ilaç için 1.5 milyar dolarlık stoklama yapmıştı. Bununla birlikte 2010 yılında Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) H1N1 influenza salgını sonrasında Oseltamivir’i temel ilaçlar listesine eklemişti (Bir Not: Temel ilaç listesi ulusal hastalık yönetimi için kararlara rehberlik etmeyi amaçlamakta ve yalnızca “öncelikli koşullar için en etkili, güvenli ve uygun maliyetli ilaçları” içermektedir). Bunun sonucu olarak, Oseltamivir, dünya çapında satışlarda 8 milyar dolar ve ülkelerin stoklaması sonrasında da en az 10 milyar dolar olmak üzere 1 yılda 18 milyar dolar gibi bir kazanç sağlayan “güzel bir küçük kazanç” olarak tanımlandı (6,7).

2017 yılında ise DSÖ ilacı temel ilaç listesinden çıkardığında ilaç ABD’de yıllık 3 milyondan fazla oranda reçete edilmekte ve ABD’de diğer ülkelere göre 14 kat pahalıya satılmaktaydı.

Son söz yerine

Bundan önceki ve mevcut ABD hükümetlerinin uluslararası işbirliğini içeren birçok şeye karşı tutumunu hatırladığımızda (iklim değişikliği tutumu, barışçıl olmayan davranışlar, DSÖ’ye karşı alınan tavır, göç konusundaki tavır, vb) stoklamaları kimseyi şaşırtmamalıdır. 

ABD’nin bu eylemi düşmanca olarak görülebilir. Ancak, henüz kanıtlanmış bir ilaç olmasa da, Remdesivir üzerinde ABD’nin yaptığı bu stoklama hamlesi merkez kapitalist ülkelerin aşının ve/veya kanıtlanmış tedavinin bulunması durumunda nasıl bir tutum izleyecekleri ile ilgili de bizlere önemli bilgiler içermektedir. Bunun önüne geçebilecek kurum bazı bilim insanları tarafından Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) olarak görülse bile, ilgili kurumun merkez kapitalist ülkeler tarafından fonlandığı düşünüldüğünde, DSÖ’nün yetersiz kalacağı açıktır. 

Bilim ne zaman ki belli zümrelerin ve belli sınıfların elinin altından çekilip alınır ve de sınıfsız şekilde üretilip dağıtılmaya başlanırsa ancak o zaman böyle salgınların ortaya çıkmasının engelleneceği ve ortaya çıksa bile kolaylıkla ve küresel olarak eşit şekilde üstesinden gelineceği de açıktır. 

Kaynaklar:

  1. https://blogs.bmj.com/bmj/2020/07/03/as-the-us-purchases-world-stocks-of-remdesivir-why-the-rest-of-the-world-should-be-glad-to-be-at-the-back-of-the-queue/
  2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2007764
  3. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280705
  4. https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19
  5. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, Jr., Tshiani Mbaya O, Proschan M, Mukadi D, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019;381(24):2293-303. 
  6. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/70643/1/a95060_eng.pdf.  
  7. Jack A. Tamiflu: “a nice little earner.”BMJ 2014;358:g2524. doi:10.1136/bmj.g2524 pmid: 24811410

Football news:

Real buy players if we sell Bale (ESPN)
Novikov on the composition of Dynamo: the Management is ready to go to strengthen
Pedro will miss a month after shoulder surgery
Agent gencha: He passed the medical examination. I think he will sign a contract with CSKA on Tuesday
Lewandowski on Chelsea: They are playing very well, but we are Bayern
Juventus wanted to sign defender Akieme, but Barcelona refused
Lazio has agreed with Mayoral and will offer real 15 million euros