Автори - Боряна Зидарова, Димитрина Апостолова, проф. Александра Савова, проф. Маноела Мановадоц, Силвия Терезова, Мария Василева. Авторите са членове на Националния съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти от неговото създаване през 2013 г. до момента.
С напредването и развитието на науката в областта на медицината и фармацията се появяват все по-нови технологии при лечението на различни видове заболявания. Тези нови технологии са предизвикателство за бюджетите на държавите, които в стремежа си да осигурят лечението на своите граждани трябва да приемат все по-рационални и обосновани решения, посредством които да разпределят справедливо лимитираните средства за лекарствени продукти. Това предизвикателство се посреща от редица държави членки чрез механизмите за извършване на оценка на здравните технологии, чиято цел е да бъде взето обективно решение дали една нова технология да се заплаща с публичен ресурс и до какви резултати ще доведе това. При оценката на здравните технологии се прави систематичен преглед на проведените клинични проучвания, като в по-голямата част от случаите това са основно регистрационни проучвания. Доколкото проучванията са рандомизирани и при строго селектирана и определена популация с приложени включващи и изключващи критерии, остава открит въпросът дали въпреки извършената оценка на здравните технологии
даден лекарствен продукт ще осигури най-рационалното лечение,
което държавата може да предложи на своите граждани
За България този въпрос е от съществено значение предвид факта, че разходите за лекарствени продукти, макар с въведено правило за най-ниска цена от референтните държави, все пак се реферират с цените на други държави от ЕС, които са с по-висок паритет на покупателна способност, и това априори създава сериозна тежест върху бюджета на здравноосигурителния фонд.
С оглед на едно по-добро
разбиране на извършваното проследяване на ефекта от терапията
е необходимо да се изясни какво всъщност представляват данните от реалния свят (real world data, RWD) и доказателствата от реалния свят (real world evidenve,RWE).
Един от източниците, които ясно разграничават тези две понятия, се съдържа в американската доктрина. В разработването на своята програма за RWE Федералната агенция по лекарствата на САЩ (FDA) посочва, че е полезно да се прави разлика между източници на RWD и доказателствата, извлечени от тези данни. Оценката на доказателствата от реалния свят RWE в контекста на вземането на регулаторни решения зависи не само от методологиите, използвани за генериране на доказателства, но също и от надеждността и релевантността на данните от реалния свят (RWD). В американското законодателство съществуват дефиниции на понятията - данни от реалния свят (RWD) и доказателства от реалния свят (RWE). В тази връзка FDA дефинира RWD и RWE, както следва: Данните от реалния свят (RWD) са данни, свързани със здравословното състояние на пациента и/или предоставяне на здравни грижи, събирани рутинно от разнообразни източници. Доказателствата от реалния свят (RWE) са клиничните доказателства за употребата и потенциални ползи или рискове от лекарствен продукт, получен от анализ на RWD. Примерите за RWD включват данни, извлечени от електронни здравни досиета; медицински искове и данни за заплащане; данни от регистри по заболявания; данни, генерирани от пациенти; и данни, събрани от други източници, които могат да съдържат информация за здравословното състояние, включително и мобилни устройства. Източници на RWD (например регистри, електронни здравни досиета, административни и медицински бази данни) могат да се използват за събиране на данни и в определени случаи за разработване на инфраструктура, подходяща за анализ, която да е в подкрепа на различни видове дизайни на проучвания за разработване на RWE включително, но без да се ограничава до рандомизирани проучвания и обсервационни проучвания (проспективни или ретроспективни).Според FDA регистрите на пациентите са друг източник на RWD, който може да се използва за генериране на RWE.
Пациентският регистър е организирана система, която използва методи на наблюдение
за събиране на унифицирани данни (клинични и други) за оценка на определени резултати за популация, дефинирана от конкретно заболяване, състояние или експозиция, и това обслужва определени научни, клинични или политически цели. Регистрите обикновено се създават на база на дадено заболяване (регистър на заболявания) или за употреба на лекарство, устройство или друго лечение (регистър на експозицията). Тяхното значение при генериране на RWE е свързано със събиране на последващи данни, за да се осигури качеството на данните като цяло и да се минимализират рисковете от липсващи или непълни данни.
През 2019 г.
дейността по проследяване на ефекта от терапията беше изцяло възложена на НСЦРЛП
Съветът е органът, който по нормативно определени критерии постановява за кои лекарствени продукти следва да се проследява ефектът от терапията. Това са иновативни лекарствени продукти, за които не са представени доказателства за терапевтична ефективност и/или съотношението разход - резултат е стойностно неефективно. Преценката се извършва към момента на вземане на решение за включването на всеки конкретен лекарствен продукт в Позитивния лекарствен списък. Националният съвет приема и условията и критериите, въз основа на които ще се проследява ефектът на всеки лекарствен продукт. Съвместно с НЗОК Съветът определя и лечебните заведения за болнична помощ, в които ще се проследява ефектът от терапията на даден продукт. Нормативно установено изискване е лечебните заведения да имат структури по профила на заболяването.
Данните, които се събират от лечебните заведения, са в електронен вид, като се извличат от XML файловете, които лечебните заведения за болнична помощ отчитат към НЗОК.
По този начин се гарантира достоверността на събираните данни
тъй като те са основание за заплащане както на дейността, така и на стойността на приложените лекарствени продукти от страна на платеца към лечебните заведения. Същевременно по този начин не се утежнява и административно дейността на лечебните заведения.
Данните от лечебните заведения се обработват чрез софтуерно технологично решение. Използва се Danny Platform, която е платформа за анализ на големи количества структурирани и неструктурирани данни от реалната практика, използвайки различни източници. Danny е система, използваща регулярно обучаващ се изкуствен интелект от променящи се данни, тъй като информацията се обработва в реално време. Въз основа на събраните и обработени данни Съветът ежегодно изготвя анализ на проследяваните лекарствени продукти и го предоставя на МЗ и НЗОК за служебно ползване във връзка с подпомагане вземането на решения, свързани с рационалното разходване на публични средства. От 2019 г. до момента Съветът е изготвил три аналитични доклада, които съдържат резултатите от проследяването на ефекта от терапията за поставените под наблюдение лекарствени продукти за периода от юли 2019 г. до 31.12.2021 г. Следва да се отбележи, че необходимостта от наблюдение на ефекта от терапията в реални условия произтича от факта, че за разлика от клиничните проучвания не са налице идеалните условия, при които лекарственият продукт се прилага при пациентска популация, основана на строги включващи и изключващи критерии.За проследяване ефекта от терапията на лекарствени продукти с данни от реалната практика се използват крайни точки, заложени в клиничните проучвания:
- Overall Survival (OS) - обща преживяемост, която се определя от началната дата на лечението до смърт по каквато и да е причина;
- Progression-Free Survival (PFS) - преживяемост без прогресия, която се определя от началната дата на лечението до отчетен отговор "прогресия" или до смърт по каквато и да е причина;
- Clinical Benefit Rate (CBR) - пропорцията от пациенти, които имат пълен отговор, частичен отговор или стабилна болест.
Горепосочените крайни точки са стандарт в клинични проучвания, както и в проучвания, базирани на данни от реалната практика.
Интерпретацията на резултатите на преживяемостта се изследват посредством времеви анализ (time-to-event analysis) и се прогнозират по метода на Каплан - Майер. Примерна графика е показана по-долу и илюстрира как се интерпретира крива на преживяемостта.
Инфографика
Ординатната ос (y-axis) описва вероятността за преживяемост (survival), а абсцисната ос (x-axis) описва времето. Кривата описва процента на пациенти, за които не е настъпило събитие (т.е. пациентите са живи и/или не е настъпила прогресия) в даден момент от време. В конкретния пример за обща преживяемост в края на първата година общата преживяемост (overall survival) е ~70%, което означава, че 70% от всички пациенти, които са били на терапия поне 1 година, са живи. Медианата съответства на времето, за което при половината пациенти настъпва смърт. На графиката това е точката, в която се пресичат ординатната ос (y-axis) на 50-процентния праг и кривата на преживяемост (survival curve) в тъмносиньо. В примера кривата не пресича 50-процентния праг и следователно медианата не е достигната. С пунктирана линия е посочен възможен бъдещ момент, в който медианата се достига (кривата пресича 50-процентния праг). Светлосинята защрихована област показва 95-процентния доверителен интервал (95% confidence interval). Доверителният интервал показва каква е грешката в измерванията. С увеличаване на броя на пациентите и респективно на събитията се намалява вероятността за грешка и е по-точна стойността на вероятностите. Вертикалните линии (тирета) по кривата отбелязват цензурирани пациенти (изключени от статистиката). Тези пациенти не са имали събитие в рамките на съответния период от време, който вертикалната линия (тире) маркира.
Например (в червено по-горе) е показан пациент, чиято продължителност на терапията е около 0.8 години. На графиката е показана обща преживяемост (overall survival), което означава, че пациентът е имал терапия с продължителност около 0.8 месеца и към този период е жив (не е настъпило негативно събитие - смърт). Спадовете в кривата показват пациент(и), при които е настъпило негативно събитие (смърт и/или прогресия) в съответния момент, в който кривата спада.Националният съвет по цени и реимбурсиране на лекарствените продукти при обработка на събраните данни от лечебните заведения регулярно анализира качеството на отчетните данни (събрани чрез болничните информационни системи) и проверява констатираните несъответствия до верифициране на данните. Правилното събиране на данните е от съществено значение за интерпретация им. В случай на технически неправилно вписване на отговора към терапията се изкривяват данните и съответното съотношение при последващото им анализиране.
Независимо от трудностите, които се срещат при осъществяване на проследяването
на ефекта от терапията с лекарствени продукти, България се нарежда сред малкото страни членки, които събират и анализират данни от реалната практика. В този смисъл може да се твърди, че страната ни е поела по пътя на медицината, базирана на доказателства, доста преди голяма част от останалите европейски държави. Осъзнаването на необходимостта за последващо проследяване на "живота" на новите лекарствени продукти в реалната практика е свързано с поемането на сериозна отговорност при взимането на обосновани и базирани на доказателства управленски решения.
Процесите по развитие и надграждане на проследяване на ефекта от терапията, протичащи в България, предхождат редица глобални инициативи в тази област, стартирали на европейско ниво. Един от тези процеси, започнал през 2019 г., е свързан с анализирането наличието на глобална информация, или т.нар. big data. Ежедневно се генерират огромни количества данни, които потенциално могат да бъдат използвани в подкрепа на регулирането на лекарствените продукти. Европейската агенция по лекарствата (EMA) и ръководителите на агенциите по лекарствата (HMA) създадоха съвместна работна група, за да опишат дизайна на big data от регулаторна гледна точка и да набележат практически стъпки за европейската регулаторна мрежа за лекарствата, за да използва най-добре big data в подкрепа на иновациите и общественото здраве в Европейския съюз (ЕС). Big data е широко използван термин без общоприето определение. Работната група за big data на HMA/EMA дефинира big data като "изключително големи набори от данни, които могат да бъдат сложни, многоизмерни, неструктурирани и разнородни, които се натрупват бързо и които могат да бъдат анализирани изчислително, за да разкрият модели, тенденции и асоциации. Като цяло големите масиви от данни изискват усъвършенствани или специализирани методи, за да осигурят отговор в рамките на надеждни ограничения. Един набор от данни може да не отговаря стриктно на определението за големи данни, но когато се обединят или свържат с други набори от данни, те стават достатъчно големи или сложни, за да бъдат анализирани, за да приемат характеристиките на големи данни. Източниците включват данни от реалния свят (като електронни здравни досиета, данни за застрахователни претенции и данни от регистри на пациенти), геномика, клинични изпитвания, доклади за спонтанни нежелани лекарствени реакции, социални медии и преносими устройства. Регулаторите в областта на лекарствените продукти все повече ще използват заключения, извлечени от големи набори от данни, за да оценят съотношението полза/риск на лекарствата през целия им жизнен цикъл.Вследствие на дейността и докладите на работната група, която обследва big data, EMA създаде
координационен център за предоставяне на навременни и надеждни доказателства за употребата
безопасността и ефективността на лекарства за хуманна употреба, включително ваксини, от бази данни за здравеопазване в реалния свят в целия Европейски съюз. Този проект се нарича Data Analysis and Real World Interrogation Network (DARWIN EU®). DARWIN EU ще предостави доказателства от реалния свят от цяла Европа относно болестите, популациите и употребата и ефективността на лекарствените продукти. Това ще позволи на EMA и националните компетентни органи в европейската регулаторна мрежа за лекарства да използват тези данни, когато е необходимо, през целия жизнен цикъл на лекарствения продукт. DARWIN EU ще подкрепи вземането на регулаторни решения чрез:
• създаване и разширяване на каталог от източници на данни от наблюдения за използване при регулиране на лекарствата; • предоставяне на източник на висококачествени валидирани данни от реалния свят относно употребата, безопасността и ефективността на лекарствата; • разглеждане на конкретни въпроси чрез извършване на висококачествени неинтервенционални проучвания, включително разработване на научни протоколи, запитване на съответните източници на данни и тълкуване и докладване на резултатите от проучването.Гамата от одобрени бази данни за здравеопазване, позволяващи разпределен достъп до данни чрез DARWIN EU, ще се развива и разширява с времето. Бившата работна група за големи данни на HMA/EMA първоначално препоръча разработването на DARWIN EU. Създаването на DARWIN EU е включено в работния план на групата за управление на големи данни на EMA-HMA и в стратегията на мрежата на европейските агенции по лекарствата до 2025 г.
EMA изготви списък с метаданни за описание на данни от реалния свят (RWD) с източници и проучвания. Избраните метаданни ще бъдат включени в каталог с източници на данни, съдържащ информация за съществуващи бази данни от реалния свят (за замяна на текущия каталог на ENCePP) и информация за проучвания, извършени върху източниците на данни (за замяна и подобряване на текущия EU PAS регистър). Създаването на каталог с източници на данни и подобряването на каталога с проучвания имат за цел да подобрят прозрачността по отношение на обсервационни проучвания, откриваемост на проучвания и източници на данни и допринасят за повишаване на способността за преценка на доказателствената стойност на наблюдателни проучвания и реални световни източници на данни, когато се използват за изследване на употребата, безопасността и ефективността на лекарствени продукти. Повече информация може да бъде намерена на следния линк: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/list-metadata-real-world-data-catalogues_en.pdf.
В контекста на гореизложеното безспорно проектът DARWIN EU има изключително значение както за националните регулаторни органи по ценообразуване и реимбурсиране, така и за съответните платци. Наличието на достоверна и аналитично представена информация по предварително зададен за целите на регулацията формат е от ключово значение за овладяване на нарастващите разходи за лекарствени продукти в световен мащаб. Проектът DARWIN EU даде възможност да се отчете фактът, че България е сред малкото държави - членки на ЕС, които винаги активно са обследвали и въвеждали механизми за рационално разходване на ограничен публичен ресурс с цел осигуряване на по-голям обхват от здравни услуги. В този контекст независимо от факта, че в българското законодателство няма легални дефиниции на RWD и RWE, то на практика е въведено както събиране на данни от реалната практика, така и генериране на доказателства от реалната практика, които се анализират и използват при вземане на обосновани решения от страна на държавните органи.В заключение, може да бъде направен изводът, че електронните здравни записи, които се събират при проследяването на ефекта от терапията, както и данните от проведените регистрационни и постмаркетингови проучвания са само част от данните от реалния свят (RWD). Ето защо, за да се достигне до заключения с голяма достоверност, е необходимо да се разшири кръгът на източниците на данни. Заедно с пациентското здравно досие от особено значение е да бъдат въведени пациентски регистри по заболявания, които са един от източниците на пълни и обективни данни. България се намира и върви по пътя на генерирането и събирането на данни от реалния свят (RWD) и разполага със система за тяхната обработка, за да получи доказателства от реалния свят (RWE). В този контекст усилията в следващите години следва да бъдат насочени именно към подобряване качеството на генерираните здравни данни, въз основа на които да се стигне до медицина, основана на доказателства, и заплащане на лекарствени продукти при доказан резултат.